Induction de la formation de synapses par synthèse de novo de neurotransmetteurs

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 3060 (2022) Citer cet article

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Une question vitale en neurosciences est de savoir comment les neurones alignent leurs structures postsynaptiques avec les sites de libération présynaptiques. Bien que l’on sache que les protéines d’adhésion synaptique contribuent à ce processus, le rôle des neurotransmetteurs reste flou. Nous cherchons ici à savoir si la biosynthèse de novo et la libération vésiculaire d'un émetteur non canonique peuvent faciliter l'assemblage de ses postsynapses correspondantes. Nous démontrons que, tant dans les neurones humains dérivés de cellules souches que dans les neurones de souris in vivo d'identité purement glutamatergique, l'expression ectopique des enzymes de synthèse du GABA et des transporteurs vésiculaires est suffisante pour produire du GABA à partir du glutamate ambiant et le transmettre à partir de terminaux présynaptiques. Cela permet une accumulation efficace et une activation cohérente des récepteurs post-synaptiques GABAA et génère des synapses GABAergiques entièrement fonctionnelles qui fonctionnent en parallèle mais indépendamment de leurs homologues glutamatergiques. Ces résultats suggèrent que la libération présynaptique d'un neurotransmetteur lui-même peut signaler l'organisation d'un appareil postsynaptique pertinent, qui pourrait être directement modifié pour reprogrammer l'identité synaptique des neurones.

Les neurones communiquent entre eux via des structures spécialisées appelées synapses. La manière dont les synapses établissent et maintiennent leur identité reste largement floue. Selon une théorie, les molécules d'adhésion cellulaire synaptique (SAM) déclenchent la formation de synapses en favorisant les interactions trans-synaptiques entre les composants pré- et post-synaptiques1,2,3. À l'appui de cette hypothèse, l'expression ectopique des SAM peut respectivement améliorer ou induire la synaptogenèse dans les neurones et les cellules non neuronales 4,5,6,7. De plus, il a également été rapporté que des délétions génétiques individuelles de certaines SAM diminuaient le nombre de synapses à des degrés variables, même si elles n'éliminaient pas complètement l'assemblage des synapses8,9,10.

Il est intéressant de noter que malgré ces quelques cas, les modèles KO constitutifs ou conditionnels pour la grande majorité des SAM ne présentent pas de déficiences à grande échelle dans la formation des synapses et affectent uniquement leur maturation fonctionnelle, ce qui peut parfois conduire à une perte ultérieure de synapses au fil du temps11,12,13,14,15. De plus, les mécanismes dépendants de la SAM n'expliquent pas encore la production de différents types de synapses, car plusieurs SAM post-synaptiques spécifiquement localisées au niveau des synapses principales glutamatergiques ou de l'acide γ-aminobutyrique (GABA) -ergiques peuvent souvent interagir avec des partenaires de liaison présynaptiques communs qui sont de la même manière distribué dans les deux types de synapses16,17,18. Par conséquent, des signaux cellulaires alternatifs autres que les SAM pourraient être nécessaires principalement ou simultanément pour la synaptogenèse et l’alignement fiable de l’appareil synaptique complémentaire.

Un deuxième modèle de synaptogenèse implique que la libération de neurotransmetteurs puisse directement moduler ce processus. En réponse à divers émetteurs produits dans les terminaisons présynaptiques, leurs compartiments postsynaptiques recrutent des classes distinctes de récepteurs qui confèrent des propriétés fonctionnelles aux synapses. Cette théorie est encore renforcée par des études montrant que la suppression des récepteurs GABAA (GABAAR) peut altérer à la fois la morphologie et la spécificité cible d'un sous-ensemble de synapses GABAergiques19,20. Des preuves supplémentaires de l'existence d'arrangements post-synaptiques dépendants du transmetteur ont été obtenues à partir d'observations récentes selon lesquelles différents cotransmetteurs synthétisés dans un seul neurone peuvent souvent être séparés au niveau de terminaisons présynaptiques indépendantes qui entrent en contact avec des populations de cellules post-synaptiques distinctes21,22,23. De plus, certains neurones peuvent même basculer entre les types de transmetteurs d’une manière dépendante de l’activité, ce qui modifie à son tour leurs niveaux et compositions de récepteurs correspondants au niveau des postsynapses24,25.

Le cas le plus convaincant de la synaptogenèse induite par le transmetteur apparaît peut-être dans deux études fondamentales démontrant que la photolyse rapide du glutamate « en cage » et du GABA à proximité des branches dendritiques peut provoquer une accumulation locale de récepteurs post-synaptiques et de protéines d'échafaudage, entraînant la formation de synapses immatures qui peuvent éventuellement s'intégrer dans circuits neuronaux existants26,27. Ce phénomène a également été reproduit avec succès dans différents sous-types neuronaux situés dans diverses régions du cerveau d’une large tranche d’âge d’animaux28,29,30. Cependant, on ne sait pas (i) si de tels mécanismes peuvent fonctionner lors d'une libération de neurotransmetteurs présynaptiques physiologiquement pertinente, (ii) si ces synapses naissantes induites par le transmetteur subissent une maturation morphologique et/ou fonctionnelle plus poussée, (iii) si l'identité de transmetteur d'un neurone lui-même pourrait être délibérément manipulé à l'aide de facteurs exogènes, (iv) si la modification du neurotransmetteur libéré pouvait directement conduire à la production de différents types de synapses, et (v) si ces synapses induites par le transmetteur pourraient également se développer in vivo, en particulier chez les animaux vivants. Répondre à ces questions pourrait permettre de comprendre les principes fondamentaux de la façon dont les synapses se forment et acquièrent leur identité.